慢性荨麻疹的治疗策略

2018版EAACI/GA2LEN/EDF/WAO慢性荨麻疹指南解读
欧洲过敏与临床免疫学会（EAACI）/全球过敏与哮喘欧洲网络（GA2LEN）/欧洲皮肤病论坛（EDF）/世界过敏组织（WAO）联合编写慢性荨麻疹诊疗指南，于2018年初发表于Allergy杂志。这里，重点对其中的治疗部分进行简要解读。
一、概述及分类
荨麻疹的主要特征为风团和/或血管性水肿。依据病程分为急性荨麻疹，慢性荨麻疹。急性荨麻疹病程≤6周。慢性荨麻疹病程>6周。荨麻疹的诊断并不困难，依据患者临床表现和病史基本可以做出诊断。
慢性荨麻疹分类

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二、荨麻疹的管理
1.荨麻疹治疗的目标是治愈，也即风团、血管性水肿完全消失。
2.慢性荨麻疹的治疗方法包括：
a. 确定和消除可能的诱因；
b. 回避诱发加重的因素；
c. 诱导耐受；
d. 使用药物阻止肥大细胞介质的释放和/或肥大细胞介质的效应，减轻症状。
3. 确定和消除可能的诱因以及回避诱发因素
消除潜在的诱因前提条件是精确的诊断。然而，慢性荨麻疹病因的鉴定在大多数病例中是十分困难的。例如，感染可能是诱因、加重的因素或无关。慢性荨麻疹诱因的唯一确定证据是去除可能诱因后症状完全消失，而且进行双盲激发试验后症状再次出现。
3.1 药物
当怀疑药物引起荨麻疹，则应当停用该药物或用其他类型药物替代。药物引起的非过敏性反应（比如非甾体类抗炎药）不能单独引起荨麻疹，但可以加重已经存在慢性荨麻疹，这种情况下停用药物只对部分患者有效。
3.2 物理性刺激
对于慢性诱发性荨麻疹，避免物理性刺激是有效的，但大多数情况较难做到。例如，对于压力性荨麻疹和皮肤划痕症的患者，压力是以单位面积来计算的，因此增加重袋子的提手面积对于压力性荨麻疹可能有效，而减少摩擦对于皮肤划痕症患者可能有效。但是，很多患者相关的物理刺激的阈值很低，因此完全避免这些物理因素实际上是不太可能。
3.3 消除感染因素
慢性荨麻疹常常与各种炎症或感染性疾病有关。这种感染应当进行适当的治疗，包括一些胃肠道的感染比如幽门螺杆菌或鼻咽部的慢性感染。
3.4 减轻身体和精神上的压力
尽管身体和精神上的压力诱导荨麻疹加重的机制不明，但证据表明疾病活动度和严重程度的确与压力水平有关。胆碱能性荨麻疹的症状可由压力所诱发加重。
3.5 减少功能性自身抗体
通过血浆置换的方法来直接减少功能性自身抗体对于一些严重荨麻疹的患者短时间内有效。由于缺乏经验和价格昂贵，这种针对自身抗体阳性的慢性荨麻疹患者的治疗方法比其他方法并无优势。
3.6 饮食控制
IgE介导的食物过敏在慢性荨麻疹是相当少见的。如果确定为食物过敏引起荨麻疹，则回避特定的食物过敏原，患者症状可以在24小时内得到缓解。有些慢性荨麻疹的患者，是由于食物成分或食物添加剂所引起的类过敏反应（非IgE介导的超敏反应）所导致的。
4．诱导耐受
诱导耐受对于某些类型的荨麻疹有效。比如寒冷性荨麻疹、胆碱能荨麻疹和日光性荨麻疹。通过3天的UV-A冲击治疗对于日光性荨麻疹有效。但是，诱导耐受的疗效只能持续几天，因此需要在阈值刺激下进行长期的暴露。但是，对于患者而言诱导耐受和维持常常很难做到。比如，寒冷性荨麻疹的患者需要每天进行冷水淋浴。
5．控制症状的药物治疗
药物治疗的基本原则是完全控制症状。另外一个原则为按需足量使用并尽可能少用。药物种类和疗程在疾病病程中依据病情适当调整。
控制症状的主要治疗措施是减轻肥大细胞介质比如组胺、血小板激活因子及其他炎症因子。荨麻疹的症状主要是由于组胺对上皮细胞和感觉神经上的H1受体的作用所引起。因此，持续的应用H1抗组胺药物对于荨麻疹治疗十分重要（有连续使用多年的安全记录）。
然而，其他的肥大细胞介质（血小板激活因子、白三烯等）作用于嗜碱性粒细胞、淋巴细胞以及嗜酸性细胞等引起的症状，对于抗组胺药无效而需要糖皮质激素才能完全缓解。
抗组胺药物自1950年代起就用于治疗荨麻疹。第一代抗组胺药物具有抗胆碱能效应、镇静作用以及影响中枢神经系统的作用。这些药物也可影响睡眠、学习和行为。特别是会影响驾驶能力。目前，不论是成年人还是儿童都强烈建议不再使用一代抗组胺药物。例如异丙嗪、苯海拉明、酮替芬、扑尔敏等一代抗组胺药都证明是副作用较大的药物。PET研究表明这些一代抗组胺药物能透过血脑屏障而作用于中枢神经的H1受体，从而直接影响中枢神经系统的功能。
二代抗组胺药物只有很轻微甚至没有嗜睡作用，并且无抗胆碱能作用。但是，早期的二代抗组胺药物，息斯敏和特非拉定需要经过肝脏代谢后才具备活性，因此如果与细胞色素P450酶抑制药物（如酮康唑或红霉素）合用时则有肝脏毒性。这两种药物在大多数国家已经下市了，我们建议避免使用。
新型的二代抗组胺药物，比如西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定、左西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、卢帕他定、比拉斯汀等，为缓解荨麻疹症状的一线治疗药物。
研究表明绝大多数对于常规剂量无反应的慢性型荨麻疹患者在增加剂量时获益。而最大剂量可为基础剂量的4倍，在确定4倍剂量无效前，应当使用1-4周来观察药物的效果。
因此，常规剂量的二代抗组胺药为治疗慢性荨麻疹的一线治疗，而增加剂量则为二线治疗方法。
6. 抗组胺药物无效的治疗方法
奥马珠单抗为治疗慢性荨麻疹非常有效并且安全的药物，包括治疗慢性自发性荨麻疹以及慢性诱发性荨麻疹。奥马珠单抗可阻止血管性水肿的进展，显著提高患者的生活质量，适合长期治疗。而且，当患者停药复发后再次使用仍然十分有效。推荐慢性荨麻疹的治疗剂量为每月300mg。
环孢素A对于肥大细胞介质释放具有中效、直接的作用。安慰剂对照研究以及开放研究都表明环孢素A联合抗组胺药对于治疗慢性荨麻疹有效，但该药由于副作用较大并不推荐作为常规治疗。环孢素A仅推荐用于高剂量抗组胺药物联合奥马珠单抗无效的患者。不过，环孢素A相对于长期激素具备更佳的风险/受益比。
一些随机对照研究评估了白三烯受体拮抗剂的疗效。但目前的证据级别较低。因此，我
们不推荐白三烯受体拮抗剂作为高剂量抗组胺药物的补充治疗。
尽管局部激素在很多过敏性疾病中得到广泛成功的应用，但对于荨麻疹而言并没有太大作用。如果使用全身性糖皮质激素，剂量在相当于20-50mg/日的强的松水平，则需要密切监测长期应用的副作用。而对于急性荨麻疹而言，口服糖皮质激素疗程应该不超过10天。
由于慢性荨麻疹的严重程度可能会有波动，而且可自发的缓解，因此推荐每3-6月对患
者进行评估以考虑是否继续当前治疗或者调整治疗。
一些病例报道显示肿瘤坏死因子α拮抗剂以及静注免疫球蛋白（IVIG/IGIV）对于治疗慢性荨麻疹的有效性，但仅仅推荐作为最后一种选择并且需要在专科中心使用。
UV-B，UV-1以及PUVA治疗（光照疗法）可作为抗组胺药物治疗慢性荨麻疹和皮肤划痕症在的补充治疗，一般疗程为1-3个月。
6. 特殊人群的治疗
6.1 儿童
强烈建议对于儿童和婴幼儿不使用一代抗组胺药物。仅推荐有效性和安全性得到保证的抗组胺药，比如西替利嗪、地氯雷他定、非索菲拉定、左西利替嗪、卢帕他定、比拉斯汀以及氯雷他定等。另外，二代抗组胺药选择需要考虑儿童的年龄，比如尽量选择口服液或者快速崩解片。如同成人一样，二代抗组胺药对于儿童荨麻疹也是一线治疗方法，并且可依据体重和年龄进行增加剂量。
6.2 孕期和哺乳期妇女
通常，孕期妇女应当尽量避免使用任何系统的药物，特别是在前三个月。另外一方面，孕期妇女应当尽量得到比较好的治疗。然而，孕期荨麻疹患者治疗的安全性还缺乏系统性的研究。不过，至今还没有因孕期荨麻疹服用抗组药物导致出生缺陷的病例报道。考虑到安全性，推荐的二代抗组胺药物为氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪。所有的抗组胺药物渗透到乳汁中的浓度极低，但仍然不推荐一代抗组胺药物。
在孕期需要谨慎考虑抗组胺药的加量，因为目前无相关的安全性研究。研究表明孕期使用奥马珠单抗是安全的，目前尚无致畸性的报道。环孢素尽管无致畸性，但是在动物模型存在胚胎毒性并且与早产、出生后低体重有关。
三、慢性荨麻疹推荐的治疗策略流程：

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四、小结
慢性荨麻疹是过敏反应科较为常见的疾病，患者经常处于复发-控制-再复发的循环怪圈，而且找不到原因。今年新版的欧洲指南明确指出慢性荨麻疹的治疗目标是彻底控制症状，而且是有法可循的。目前，大多数抗组胺药的常规用法为每天一片，对于轻中度慢性荨麻疹患者是完全足够的。但是对于复发性、较顽固的荨麻疹经常无效。这时，一些患者寄希望于激素，比如强的松，医生也推荐这样的疗法，但是激素的副作用是明显的，特别是在长期使用的情况下。这时，我们不妨让患者加量使用抗组胺药。不论是临床实践还是研究都表明，二代抗组胺药是十分安全的选择，新版指南推荐最大可用到常规剂量的4倍。由于这属于超说明书用药，国内的医生还是存在一些顾虑，通常的做法是让患者同时服用两种不同类型的抗组胺药物，有时效果也不错，但缺乏很明确的循证医学研究数据。另外，我们看到指南推荐对于抗组胺药加量还无效的少部分患者直接推荐使用奥马珠单抗。北京大学一医院的赵作涛教授对于这种治疗十分有经验，笔者有幸听了几次赵教授的讲座，很受益。奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹，一方面是与游离的IgE结合，另外一方面是减少肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcξRI受体，最终能稳定肥大细胞膜，减少各种炎症介质的释放而起到治疗作用。而治疗慢性荨麻疹的奥马珠单抗的剂量，是不需要依据患者总IgE水平来确定的，原因就在于奥马珠单抗治疗荨麻疹的主要机制是稳定肥大细胞膜。欧洲指南推荐剂量为每月300mg。对于极少数大剂量的抗组胺药物联合奥马珠单抗治疗还无效的顽固荨麻疹患者，指南推荐加用环孢素进行治疗。对于特殊人群如儿童、孕期或哺乳期的妇女，尽量减少用药是最佳选择，但是总体来说二代抗组胺药物、奥马珠单抗是相对安全的治疗方法。当然，一代抗组胺药在任何情况都是强烈建议不使用的。

参考文献：
www.yihu.com，www.yihu.com，www.yihu.com EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification, diagnosis and management of www.yihu.com. 2018;73:1393–1414.